Острый лимфобластный лейкоз

Пациенты с ОЛЛ, плохо переносящие лечение

Около трети пациентов с острым лимфобластным лейкозом составляют пожилые люди (> 65). У пожилых пациентов с ОЛЛ чаще всего встречаются предшественники B-клеток, также они имеют более высокий риск нарушения и более сложные цитогенетические комплексы, включая положительую филадельфийскую хромосому (Ph+) или транслокацию t(v;11q23), а также нарушение при перестроенном гене недифференциированного лейкоза MLL (KMT2A).

Некоторые, однако не все, пожилые пациенты могут переносить стандартную индукционную терапию. Последующие схемы лечения (профилактика нарушений ЦНС, консолидация или интенсификация после ремиссии, а также поддерживающая терапия) зависят от сопутствующих заболеваний и состояния пациента. Например, пациенты пожилого возраста с несколькими сопутствующими заболеваниями, а также со слабыми показателями состояния здоровья могут проходить щадящую индукционную терапию без режима консолидации или поддерживающего лечения. У пожилых пациентов с Ph+ ОЛЛ применение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба) в комплексе с кортикостероидами, назначаемых либо с низкой интенсивностью, либо без химиотерапии, приводило к 95–100% частоте полной ремиссии с 45–50%-ной безрецидивной выживаемостью в течение 2 лет и около 70%-ной двухлетней общей выживаемостью. Для пожилых пациентов с ОЛЛ при первой полной ремиссии вариантом является немиелоабляционная или алогенная мини- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Целевые иммунотерапевтические препараты, доступные для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ все чаще используются для лечения пожилых пациентов с ОЛЛ в клинических испытаниях или клинической практике.

Пожилые пациенты с ОЛЛ, вероятно, переносят применение аспарагиназы хуже, чем молодые пациенты.

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ

Лейкозные клетки могут повторно появиться в костном мозге, ЦНС, яичках и в других органах. Наиболее опасен костномозговой рецидив. Хотя новый курс химиотерапии приводит к второй ремиссии у большинства детей и около трети взрослых, последующие ремиссии, как правило, недолгие. При химиотерапии лишь небольшая часть больных с ранним костномозговым рецидивом достигает длительной безрецидивной вторичной ремиссии или излечения.

Новые подходы к иммунотерапии показывают впечатляющие результаты при рецидивирующем/рефрактерном ОЛЛ. Антитела, такие как блинатумомаб, которые приносят Т клетки к лейкозным бластам, показывают эффективность при рецидивирующем ОЛЛ. Химерный антигенный рецептор Т-клеток (CAR-T), созданный и полученный от Т-клеток пациента, успешно вызывает ремиссию у пациента с рецидивом ОЛЛ, хотя и обладает существенной токсичностью (2).

Доступные сеансы иммунотерапии для рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ включают

• Блинатумомаб
• Инотузумаб озогамицин
• Тисагенлеклейсел

Блинатумомаб, биоспецифический CD19-направленный активатор CD3 T-клеток, продлевает общую выживаемость у детей и взрослых с рецидивирующим или рефрактерным пре-B-клеточным ОЛЛ, будь то Ph+ или Ph-. Опасные для жизни токсические эффекты могут включать синдром высвобождения цитокинов и симптомы токсического поражения нервной системы (например, судороги, энцефалопатию с нарушением сознания и нарушением речи, координации и/или равновесия). Может потребоваться прерывание или прекращение использования блинатумомаба с применением высокой дозы дексаметазона или без него. Наиболее распространенными неврологическими симптомами после применения блинатумомаба являются головная боль и тремор (3).

Инотузумаб озогамицин, CD22-направленное, нагруженное лекарством антитело с калихеамицином, также доступен для применения у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным про-B-клеточным ОЛЛ. Одно из исследований показало, что частота ремиссии значительно выше после 1–2 циклов терапии инотузумаба озогамицином в сравнении со стандартной химиотерапией (4). Инотузумаб может вызывать гепатотоксичность, в том числе смертельные и угрожающие жизни веноокклюзионные заболевания, и его применение связано с более высокой смертностью после трансплантации, не зависящей от рецидива заболевания.

Тисагенлеклейсел, препарат CD19-направленной генетически модифицированной аутологичной Т-клеточной иммунотерапии, доступен для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с ОЛЛ из В-клеточных предшественников в невосприимчивой форме, либо со вторым или с последующим рецидивами. Может возникнуть синдром высвобождения цитокинов, а также представляющая опасность для жизни или со смертельным исходом неврологическая токсичность (5).

Другие лекарства, которые на данный момент доступны, но для которых при этом клинически значимые результаты не были убедительно показаны, включают:

• Липосомный винкристин (алкалоид барвинка): для взрослых с Ph-негативным ОЛЛ, по крайней мере, во время 2-го рецидива или прогрессирования, несмотря на ≥ 2 курса противолейкозной терапии
• Клофарабин (аналог пуринового нуклеозида): для пациентов в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ после ≥ 2 предыдущих схем
• Аналог пролекарственного препарата с использованием арабинозида гуанозида препарат неларабин (пуриновый нуклеозид): для Т-клеток ОЛЛ, которые не дают ответа, или рецидив которых произошел после ≥ 2 предыдущих схем лечения.

Трансплантация стволовых клеток при наличии HLA-идентичных сиблингов после индукционной химиотерапии или иммунотерапии дает самую большую вероятность достижения долгосрочной ремиссии или излечения. Иногда используются клетки от других родственных доноров или от совместимых с реципиентом доноров, несовместимых с реципиентом доноров. Трансплантация редко используется для пациентов > 65 лет, потому что вероятность успешного исхода очень мала, а побочные эффекты, скорее всего, будут смертельными.

При рецидивах с поражением ЦНС применяется интратекальное введение метотрексата (с или без цитарабина или кортикостероидов) дважды в неделю до исчезновения всех симптомов. Роль продолжительного применения интратекальных препаратов и облучения ЦНС остается неясной.

Рецидив в яичках может клинически проявляться безболезненным плотным увеличением тестикул или может быть выявлен при биопсии. При клинических признаках одностороннего поражения необходимо проведение биопсии непораженного яичка. Лечение включает лучевую терапию пораженного яичка и системную реиндукцию.

Профилактика Острого лимфобластарного лейкоза:

Профилактика

Дозу 24 Гр на голову дают на 3 недели по 1,5 Гр за сеанс с двух латеральных полей.

Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой канал, во время облучения головы целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую — в один из первых дней недели

после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.

В период профилактики нейролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара, больные получают внутрь 6-меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 100 мг/м2 1 раз в неделю.

После окончания профилактики нейролейкемии делают пункцию костного мозга, и если признаков рецидива нет, то начинают поддерживающую терапию.

Вторым методом профилактики нейролейкемии является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3-4 дня, при плохой переносимости 1 раз в неделю.

Оба метода профилактики нейролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата.

Непрерывное поддерживающее лечение в период улучшения острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно, в течение 5 лет до полного улучшения. Начинают лечение сразу после достижения полного улучшения или после курсов, закрепляющих достигнутое улучшение.

Дети получают непрерывное лечение тремя препаратами по следующей схеме: 6-меркаптопурин внутрь ежедневно; метотрексат внутрь на 6-й день недели; циклофосфамид внутрь на 7-й день недели, в эти дни 6-меркаптопурин не отменяют.

Для «группы риска» в период непрерывного поддерживающего лечения тремя препаратами каждые 1,5-2 месяца проводится курс СО АР. Во время данного курса в течение недели после него поддерживающее лечение тремя препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающее лечение проводится полными дозами.

Условия проведения непрерывного лечения:

1)      анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов 1 раз в неделю;

2)      при снижении уровня лейкоцитов до 1 Ч 103 — 2 Ч 103 (1000-2000) в 1 мкл врач снижает дозу цитостатических препаратов вдвое, при последующем его повышении более 2,5 Ч 103 (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу;

3)      лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее;

4)      пункцию костного мозга в первый год улучшения производят 1 раз в месяц; на 2-5-м году улучшения — 1 раз в 3 месяца.

Лечение острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Т-клеточной природы. По программе американских педиатров-онкологов для устранения проявлений болезни при Т-лимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м2 в 1-й день лечения или между 2-м и 5-м днем (при уровне лейкоцитов более 5 Ч 104 (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола из-за высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза). С 3-4-го дня (или в 1-й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 недели, а также

применяют преднизолон и рубомицин в дозах и в сроки, соответствующие схеме 2 лечения острого лимфобластного лейкоза.

При достижении ремиссии проводится курс ее консолидации, включающий 5-дневное непрерывное введение цитозара по 100 мг/(м2/сут.), прием тиогуанина (или 6-меркаптопурина) по 50 мг/м2 каждые 12 ч в течение 5 дней введения цитозара. Проводят 3 курса лечения цитозаром и тиогуанином (6-меркаптопурин) с интервалом между курсами 14 дней.

Затем в течение 7-14 дней внутривенно капельно вводят L-acnapaгиназу по 200-300 ЕД/кг. В случае высокого уровня лейкоцитов и большой массы опухолевых лимфатических узлов спленомегалии или гепатомегалии терапию нужно проводить, назначая больному большое количество жидкости, щелочное питье, наряду с аллопуринолом для профилактики мочекислого диатеза.

Если при Т-клеточном остром лейкозе в средостении определяются увеличенные лимфатические узлы, плохо сокращающиеся от химиотерапии, то рекомендуется локальное облучение этой области в дозе 30 Гр; локальное облучение целесообразно и при значительном увеличении лимфатических узлов любой другой области.

Лечение в период улучшения при Т-клеточном лейкозе должно быть усилено: наряду с непрерывной терапией 6-меркаптопурином, метотрексатом, циклофосфаном.

Этиопатогенез

Точные причины возникновения ОЛЛ неизвестны. Предполагают, что, как и в случае других злокачественных заболеваний, болезнь развивается в результате неблагоприятного сочетания воздействия окружающей среды, наследственной предрасположенности и шанса. Изучение этиологии ОЛЛ усложняется разнообразием подтипов болезни, каждый из которых может иметь свои причины.

Возникновение злокачественного клона

Считают, что в случае детского В-ОЛЛ предлейкозный клон возникает в организме ребёнка ещё в ходе внутриутробного развития. При В-ОЛЛ, ассоциированном с мутацией гена MLL, злокачественное перерождение B-клетки, по всей видимости, завершается до рождения. Это подтверждается тем, что если он возникает у одного из монозиготных близнецов с общей или монохориональной плацентой, то возникает и у второго с вероятностью практически 100 % и проявляется вскоре после рождения. Пик заболеваемости В-ОЛЛ с другими цитогенетическими характеристиками приходится на более поздний возраст — 2—5 лет. Эти виды лейкоза развиваются у обоих близнецов только в 10—15 % случаев. Это может говорить о том, что, хотя предлейкозный клон возникает во время внутриутробного развития, для его окончательной трансформации нужны дополнительные события.

Возможные причины и факторы риска

В качестве возможных причин ОЛЛ рассматривают:

• ионизирующую радиацию — ионизирующая радиация была выявлена как причина ОЛЛ и других видов лейкоза при изучении последствий атомных бомбардировок Японии. Повышенная частота развития ОЛЛ была обнаружена у людей, работавших с радиографическим оборудованием до установления современного уровня безопасности. Люди, прошедшие курс радиотерапии, имеют повышенный риск развития так называемых вторичных лейкозов, в том числе и ОЛЛ. Рентгеновская пельвиметрия во время беременности немного увеличивает риск развития ОЛЛ у ребёнка, при этом риск растёт пропорционально числу процедур. Некоторые исследователи предполагают, что естественная радиация и космическое излучение могут быть причинами ОЛЛ, но эта точка зрения является спорной;
• инфекции — возбудитель детского ОЛЛ до сих пор не был обнаружен. Существует несколько гипотез на этот счёт, но они сходятся в том, что развитие лейкоза является результатом аномального иммунного ответа на присутствие инфекционного агента. По гипотезе Кинлена, причиной детского ОЛЛ является неизвестный возбудитель, скорее всего вирус, к которому у большинства детей развивается естественный иммунитет, однако у небольшой части особенно чувствительных детей этот возбудитель вызывает лейкоз. По гипотезе Гривса, причиной детского ОЛЛ может быть множество неспецифических возбудителей (например, вирусы гриппа), которые вызывают спонтанные мутации в B-клетках детей, имевших мало контактов с патогенами на первом—втором годах жизни (например, не посещавших ясли);
• генетическую предрасположенность — мутации, вызывающие ОЛЛ с высокой пенетрантностью, пока не обнаружены. Однако широкомасштабные исследования генома заболевших выявили, что некоторые аллельные варианты генов IKZF1, ARID5B, CEBPE и CDKN2A ассоциированы с повышенным риском развития ОЛЛ. Такие аллели имеют аддитивный эффект. Продукты перечисленных генов вовлечены в дифференцировку и пролиферацию кровяных клеток. Также риск развития ОЛЛ резко повышен у больных синдромом Дауна — примерно в 40 раз у детей в возрасте до четырёх лет.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Когда ребёнок заболевает ОЛЛ, то это значит, что в организме произошла мутация (злокачественное изменение) незрелых клеток-предшественников лимфоцит‎ов. Клетки-предшественники (или клетки-родоначальники) могут поломаться (мутировать) в любой момент, когда клетка ещё созревает. То есть когда молодая клетка растёт, она проходит через разные ступени созревания, и поломаться она может на любой ступени своего созревания. Это значит, что мутировать могут не только разные подгруппы лимфоцитов, но и поломки происходят в любой начальный этап роста клетки. Именно по этой причине у заболевших детей находят разные формы ОЛЛ.

Например, все так называемые формы В-ОЛЛ (врачи также могут говорить о В-клеточном или В-линейном лейкозе) произошли из клеток-предшественников В-лимфоцит‎ов. А все так называемые формы Т-ОЛЛ (врачи также могут говорить о Т-клеточном или Т-линейном лейкозе) появились из клеток-предшественников Т-лимфоцит‎ов. Если мутация произошла на самом раннем этапе созревания клетки, то в названии формы болезни обязательно есть приставка «пре». Различают следующие формы или подтипы ОЛЛ:

• пре-пре-B-клеточный ОЛЛ (сегодня его чаще всего называют про-В ОЛЛ; также этот вариант могут обозначать как В-I или про-B-клеточный ОЛЛ, или нуль-клеточный ОЛЛ)
• B-II ОЛЛ (или «обычного» типа)
• пре-B-клеточный (B-III) ОЛЛ
• зрелоклеточный (B-IV) ОЛЛ
• про- и пре- Т-клеточный ОЛЛ
• кортикальный Т-клеточный ОЛЛ
• зрелый T-клеточный ОЛЛ

Важно знать, что сама болезнь — ОЛЛ — имеет разные формы или подварианты. Друг от друга они сильно отличаются, то есть болезнь может протекать совершенно по-другому и шансы на выздоровление (на языке специалистов — прогноз) тоже разные

Когда врачи решают, как именно они будут лечить больного ребёнка, они обязательно учитывают все различия и специфику.

Условия для олл-ин

Если говорить о продуманном All-in, можно выделить несколько факторов.

Топовая комбинация (натс)

Если оппоненты не опытные или излишне агрессивные, можно неплохо заработать без риска проиграть все свои фишки.

Также с сильной комбинацией можно без опасения выдавливать других участников из раздачи.

Блеф и полублеф

allin соответственно

Во втором случае игрок имеет на руках дро и ожидает того, что на терне и ривере он закончит его и выйдет из раздачи с самой сильной рукой. В этом случае ситуация 50/50. Даже если его оппоненты не скинут после all–in, у него есть шанс выиграть за счет дро.

Малый стек

Таким образом он получает шанс значительно увеличить свой стек, без длительного проигрыша на блайндах. Эта стратегия называется push or fold.

Позиция для all-in

Чтобы успешно идти в олл-ин, необходимо занимать выгодную позицию. Идеальным вариантом для этого является самое последнее место за игровым столом. Находясь на поздней позиции, можно анализировать действия оппонентов, которые делают свои ходы до вас.

Таким образом когда большая часть фолдит или колирует большой блайнд, скорее всего они не имеют сильных комбинаций и ждут флопа. На этом этапе их можно подловить и выкинуть из раздачи, пойдя all–in. Однако если до вас это действие уже кто-то сделал, необходимо фолдить не задумываясь.

Олл-ин на ранних позициях говорит либо о 100-процентном блефе, либо о наличии очень сильной комбинации на руках (КК, АА).

Также в онлайн покере существует такое понятие как авто-олл-ин. В этом случае действие производится автоматически, если игрок продолжает играть со стеком равным ББ или менее его. Стоит учитывать то, что в такой ситуации, автоматическое действие происходит только в том случае, если игрок находится в позиции МБ или ББ.

Online-консультации врачей

Новости медицины

6 простых привычек, чтобы круглый год не болеть простудами: рекомендуют все врачи,
17.03.2021

Морепродукты становятся вредными для здоровья?,
05.01.2021

Digital Pharma Day. Будьте во главе digital-трансформации фармацевтической индустрии,
09.10.2020

В сети EpiLaser самые низкие цены на ЭЛОС эпиляцию в Киеве,
14.09.2020

Новости здравоохранения

Эксперт назвала три отличия простуды от COVID-19,
05.01.2021

В мире более 86 миллионов случаев COVID-19,
05.01.2021

Скорость распространения COVID-19 зависит от климатических условий,
11.06.2020

Исследователи насчитали шесть разновидностей коронавируса,
11.06.2020

Диагностика Лейкоза у детей:

При подозрении на лейкоз ребенка должен исследовать педиатр, а потом детский онкогематолог. Основной диагностики являются лабораторные методы: исследование периферической крови и костного мозга.

При остром лейкозе у ребенка выявляют в общем анализе крови типичные изменения:

— тромбоцитопения

— анемия

— высокая СОЭ

— ретикулоцитопени

— бластемия

— лейкоцитоз различной степени или лейкопения

— исчезновение базофилов и эозинофилов

Типичным признаком служит так называемый феномен «лейкемического провала»: между зрелыми и бластными клетками нет промежуточных форм.

Лейкоз диагностируют обязательно с проведением стернальной пункции и миелограммы. О болезни говорит содержание бластных клеток 30% и более. Если исследования костного мозга не дали четких результатов, ребенку делают трепанобиопсию. Чтобы определить вариант острого лейкоза, проводят такие исследования: иммунологические, цитохимические, цитогенетические.

Подтверждение диагноза проводится при участии детского офтальмолога и детского невролога. Также проводится в некоторых случаях рентгенография черепа, люмбальная пункция и исследование цереброспинальной жидкости, офтальмоскопия.

Вспомогательные методы диагностики лейкоза у детей:

• УЗИ слюнных желез
• УЗИ лимфоузлов
• УЗИ мошонки у мальчиков
• УЗИ печени и селезенки
• компьютерная томография у детей
• рентгенография органов грудной клетки

Лейкоз при диагностике врачи отличаются от лейкозоподобной реакции, которая бывает при коклюше, тяжелых формах туберкулеза, цитомегаловирусной инфекции, инфекционном мононуклеозе, сепсисе. При таких заболеваниях проявления лейкоза могут иметь обратимый характер.

Как установить стадию лейкоза?

Лейкозы стадируются не так, как большинство случаев рака. С самого начала болезни поражена периферическая кровь и костный мозг. Нужно выявить проникновение клеток лейкоза в селезенку, печень, лимфоузлы, ЦНС, яички, яичники.

Если в центральной нервной системе лейкозные клетки есть в большом количестве, то их фиксируют при помощи исследования спинномозговой жидкости под микроскопом. Если клетки выявлены, ребенку нужно более интенсивное лечение.

Прогностические факторы при лейкозе (лейкемии) у детей:

• Возраст на момент обнаружения болезни
• Возраст больного и исходное количество лейкоцитов
• Пол
• Количество лейкоцитов
• Раса
• Количество хромосом
• Иммунофенотипирование лейкозных клеток
• Ответ на лечение
• Хромосомные транслокации

Диагностика хронического лимфолейкоза

• Общий анализ крови
• Миелограмма
• Биохимический анализ крови
• Анализ на наличие клеточных маркеров (иммунофенотипирование)